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安提思的使命:以深入的科学研究为基础,解决压力相关的脑健康问题,促进脑健康、治疗脑疾病



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新知:抑郁症的海马学说
作者:管理员    发布于:2017-07-05 11:59:12    文字:【】【】【
摘要:抑郁症,是一种常见的心境障碍,可由各种原因引起,以显著而持久的心境低落为主要临床特征。抑郁症的发生发展与基因、环境、生活方式都有关联,压力引起的神经可塑性损伤是重要的发病机制。抑郁症患者在临床治愈后的三年内,有50%以上的复燃复发。全球目前有3亿5千万人患有抑郁症,按照伤残损失年计算,抑郁症的疾病负担是全球第一位的。


抑郁症的本质是什么?这是一个基础性问题。无论科学家,还是医生、患者,都迫切想知道答案。

 

但是,由于人类的大脑过于复杂,奥妙无穷,目前全球科学家对大脑的研究还在初级阶段,关于抑郁症的本质问题至今并无定论,还在探索中。

 

 

神经递质学说并不能完整解释抑郁症本质

 

先介绍目前较为人所知的神经递质学说。


我们知道,神经细胞是通过突触连接传递信号的,而神经信号的传递介子是神经递质。神经递质从神经细胞的突触前膜被释放到突触间隙,作用到突触后膜相应的受体上,引起神经细胞动作,从而完成信号的传递。在完成信号传递任务后,神经递质会经过代谢过程排出体外,也会有一部分被突触前膜回收再利用。神经递质学说就是认为突触间隙神经递质浓度不够导致抑郁发作,因此治疗抑郁症就要提高神经递质浓度。

 

目前在临床上治疗抑郁症常用的“新型抗抑郁药”,就是根据上述原理研制的。比如最主流的神经递质5-羟色胺或去甲肾上腺素的选择性再摄取抑制剂(例如百忧解或文拉法辛等),它们的功能并不是刺激神经递质分泌,而是通过阻断这些神经递质回收再利用的通路,使得已经分泌在神经细胞突触之间的神经递质存留的时间更长一些,提升突触间隙的神经递质浓度,从而缓解抑郁症的症状。

 

那么,神经递质浓度上升了,是不是就解决问题了呢?却不尽然!


观察表明,虽然部分患者服用这些新型抗抑郁药物后,在一两天之内,突触间隙的神经递质浓度很快就提升了,但是抑郁症的核心症状并没有随之立刻得以改善,而通常需要2周以上的时间。这又是为什么呢?

 

 

新的发现:海马神经细胞新生和抑郁相关

 

对于这个问题思考,使得对抑郁症本质的认识有了新的发现。


2000年获得诺贝尔生理学或医学奖的美国神经生物学家 Eric R Kandel,在他的自传《追寻记忆的痕迹》中写了这么一段话:“抑郁症发病原因的非常重要的证据,来自耶鲁的Ronald Duman和哥伦比亚的Rene Hen的工作。他们发现抗抑郁药还能够提升位于海马体的一个小地方——齿状回的神经细胞新生能力。虽然大部分神经细胞是不再分裂的,而这部分神经干细胞却能够分裂成不同的神经细胞。在2-3周的时间内,这些细胞融入到了齿状回的神经网络,这个时间恰好是抗抑郁药起效需要的时间。”

 

显然,这些干细胞的功能非常重要。为了搞清楚这个过程,Hen就用放射线照射一个由应激导致抑郁症的模型小鼠的齿状回,以损毁这些干细胞(这和癌症放疗是一个道理,能够分裂的细胞更容易被放射线损毁——译者注)他发现,抗抑郁药在这些缺失了干细胞的小鼠上不再能够逆转抑郁样行为了。这个发现说明:在某种程度上,抗抑郁药物的起效,极有可能是通过激活海马的神经细胞新生而实现的。

 

我们知道,海马负责学习记忆和情绪情感的调控,这也从另一个角度解释了抑郁症的患者为什么通常会有严重的记忆障碍。也许,抑郁症对大脑的损伤可以通过恢复海马体生成新的神经细胞的能力而修复。

 

这真是个了不起的想法!在未来的几十年中,对于新一代精神疾病研究者来说,这将是对他们想象力和技能的挑战。

 

 

提升海马体功能可缓解压力造成的大脑损伤

 

上述就是目前为止科学界对于抑郁症的普遍认识。海马新生神经细胞的能力,受多种因素的影响,这也就是我们防治抑郁症的靶点所在。来看看这张图,能够比较全面地了解抑郁症致病或治疗的相关因素。



(该图片来自论文:Lee et al,Depression research: where are we now? Molecular Brain 2010, 3:8 。图中左侧的英文,对应中文含义依次为:慢性应激、应激响应、下丘脑、垂体、肾上腺、神经损伤;右侧依次为:长期的抗抑郁治疗或情绪稳定剂、神经营养因子和其他靶标的转录、成年神经发生;下部汇合的部分是海马体;橙色框是杏仁核、边缘系统、其他脑区。两侧没有框的灰色文字,其含义是针对这些靶点可能的干预措施,它们提示了新药研发的思路)

左边这一栏描述抑郁症发病的通路:首先是慢性应激(通常指压力,可能来自工作、生活,也可能来自外界的突发事件),它会导致HPA轴的长期过度激活。所谓HPA轴,就是下丘脑-垂体-肾上腺皮质这样一条通路,HPA轴激活会释放肾上腺皮质激素,这个过度释放的肾上腺皮质激素也叫做压力荷尔蒙,会损伤神经细胞的功能和结构,特别是损伤海马体的神经细胞。海马体是大脑中负责学习记忆、负责情绪情感调控的最重要区域,其功能下降会直接导致学习记忆能力的下降、情绪情感调控能力的下降。

 

于是,就会出现这样的结果:通常一件事情,既有正面意义也有负面意义。一般来说,心理健康的人既能看到好的一面,也能看到不好的一面,而海马体功能下降以后,他可能只看到了坏的一面,持续的自动的负性思维会正反馈强化应激,于是恶性循环。

 

那么,有没有一部分人只看到好的一面呢?我个人认为也许是有的:临床上,双相障碍在躁狂相的时候,病人看到的都是光明,于是就有使不完的无穷的力量!

 

继续看这张图:右边的这个绿色的通路,描述了抑郁症治疗的通路:抗抑郁药物通过激活神经营养因子或其他有意义的靶点,进一步激活海马体神经细胞新生的能力,改善了海马体的功能,从而治疗抑郁症。

 

在这张图上,我们看到了两处“负号”标记:一处是说压力本身会破坏神经营养因子的合成与分泌;另一处是说海马体的功能本身包含了对HPA轴的抑制。

 

我们打一个比方:“一朝被蛇咬,十年怕井绳”是一个普遍的现象,生活中类似事情是经常发生的。不过,我们如果海马体的功能正常,大部分人都会很快判断那是井绳而不是蛇,于是,恐惧、心跳加快、准备逃跑而肌肉紧张等等现象,就会很快恢复到正常状态——这就是海马体的贡献。如果海马体损伤,他就会长时间停留在非正常状态,最后引发抑郁症。

 

总结下来就是:科学家认为抑郁症是大脑疾病(而不是五脏六腑的疾病),慢性压力会导致抑郁症发作;抗抑郁药则是通过促进神经营养因子的合成与分泌,促进海马体神经细胞新生能力的恢复。提升海马体功能可以缓解压力造成的损伤,这是抑郁症治疗的机制所在,也是开发抑郁症新药的方向。

 

上述结论,都是成百上千的研究团队独立完成的研究成果积累起来的,有成千上万的已发表的论文。

 

 

多角度开拓抑郁症防治新路

 

了解这些内容以后,就会明白,抑郁症为什么有那么多的治疗方法可以选择。比如心理治疗、运动治疗、药物治疗、物理治疗等等,它们是从不同的方向和角度,针对抑郁症发病的不同因素,寻找问题解决方案。

 

同时,也许能够搞清楚,为什么抑郁症那么容易复发?因为压力是无处不在的。请看以下这张图片:



首先,压力是客观存在,但是压力的感受和应对方式却因人而异,是千差万别的。所以,抑郁症患者要从环境和自身两个方面找问题,要适应环境、改变自己!让环境不再给自身带来压力,就能最大限度防止复燃复发。

 

其次,首次发病后要尽早治好并巩固疗效,这样就最大限度避免了海马体在长期的应激环境下的器质性损伤。

 

其实,抑郁症治疗也不是特别难。尽管抗抑郁药物只能能够解决70%以上的问题,其余30%的患者,还可以考虑采用MECT等物理疗法来解决问题。因此,可以从多个角度探讨防治抑郁症的办法。

 

目前,全球科学家还在寻找更加有效防治抑郁症的手段:快速起效的抗抑郁手段、直接和快速促进海马体功能提升的手段、能够长期使用的依从性好副作用少的抗抑郁手段,等等。

 

有两个好消息与读者分享:

 

其一,美国国立精神卫生研究院最近几年资助了几项“快速起效的抑郁症治疗方法”,氯胺酮被发现能够快速起效。但是,氯胺酮俗称K粉,其副作用是致幻效果,经常被当做兴奋剂滥用,并不适合直接作为抗抑郁药物使用。5月初刚刚出版的国际著名学术期刊Nature发表了一篇论文,作者发现氯胺酮快速起效的有效成分是其代谢产物,这种代谢产物没有原来氯胺酮的副作用。所以,可以期待未来有更好的抗抑郁药出现。

 

其二,快速起效的抑郁症治疗项目还包括一项LFMS,它是弱强度磁刺激的简称。实验表明,在经历了一次该方法20分钟的治疗后,处于抑郁相的双相障碍患者得到了明显改善。而获得同样的效果,用药物需要6周,用传统的经颅磁刺激需要6-10周。著名科学家Steve Paul认为,这是一项有可能改变精神疾病治疗领域游戏规则的技术。

 

这种弱强度磁刺激技术,来自于磁共振成像。它基本无副作用,耐受性好,还可以小型化,放在家里或者办公室使用,依从性会更好,将是未来更好的抗抑郁手段,值得期待。

 

国内也有同类技术和产品正在进行深入科学研究,并且已经在一些临床试验中证明了抗抑郁疗效。一些患者治疗后,其脑源性神经营养因子含量提升了。基础研究也发现,实验动物的海马神经细胞新生能力得以提升。该产品还获得了中国、美国、日本、韩国、印度的发明专利,虽然目前还只能用于改善睡眠,但可以期待,经过大样本的临床试验和医疗器械注册,最终会推向市场,在抑郁症防治上发挥重要作用。

 

 

参考文献:

 

1.  Lee et al, Depression research: where are we now?  Molecular Brain 2010, 3:8

 

2. Zanos, P. et al. NMDAR inhibition-independent anti depressant actions of ketamine metabolites.doi:10.1038/nature17998

 

3. Michael L Rohan et al, RapidMood-Elevating Effects of Low Field Magnetic Stimulation in Depression. BIOLPSYCHIATRY 2014;76:186–193

 

4. Zhang et al. Deep-brain magnetic stimulation promotes adult hippocampal neurogenesis and alleviates stress-related behaviors in mouse models for neuropsychiatric disorders.Molecular Brain 2014, 7:11

 

5. 肖乐 等, 深部经颅磁刺激对难治性抑郁症患者的疗效及对血清脑源性神经营养因子的影响,临床精神医学杂志 2015年第5卷6期 361-364

 

 

作者介绍:郑云峰,1990年毕业于清华大学,近十年来专注于脑健康、脑疾病、脑科学的研究,与中科院、北京脑重大疾病研究院、卫生部北京医院、首都医科大学附属北京安定医院、加拿大阿尔贝塔大学、清华大学、天津大学等机构的学者合作,在抑郁症、老年性痴呆症的发病机制与防治技术研究上取得重要进展。


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